Nguyên quận công Trịnh Duy Sản, bấy giờ có công lao dẹp loạn Trần Tuân, đem lòng oán hận Lê Tương Dực đã từng phạt mình bằng roi trước đây. Duy Sản nghe lời Thái sư Lê Quảng Độ và kẻ hầu là Trình Trí Sâm, âm mưu giết Lê Tương Dực và lập người mới, trở thành quyền thần. Ngày 7 tháng 4 năm đó, Duy Sản xông vào cung tìm và giết chết Lê Tương Dực, giết luôn nhiều quan nội thị theo hầu cận. Bấy giờ cho rằng Duy Sản là kẻ đại nghịch, sự đại loạn cuối đời Lê Sơ đều do y bắt đầu mà ra.

Lê Tương Dực bị giáng làm Linh Ẩn vương (靈隱王), về sau được truy phong làm Tương Dực hoàng đế (襄翼皇帝), táng ở Nguyên Lăng (元陵). Bấy giờKhâm Đức hoàng hậu nghe tin hoàng đế qua đời, bèn than khóc, nhảy vào điện Mục Thanh đang cháy để chết theo. Người quân sĩ cũng đem xác bà an táng cùng Tương Dực trong Nguyên lăng.

Sau khi giết Tương Dực Đế, Nguyên quận công Trịnh Duy Sản bèn tính lập con trưởng của Mục Ý vương là Lê Quang Trị, nhưng Vũ Tá hầu Phùng Mại lại muốn lập con trưởng của Cẩm Giang vương là Lê Y (黎椅). Bấy giờ Tường quận công Phùng Dĩnh sai lực sĩ giết chết Mại, rồi lập Quang Trị lên. Nhưng chưa được 3 ngày, Trịnh Duy Đại đã đem Quang Trị về Tây Kinh. Bọn đại thần Trịnh Duy Sản bấy giờ lại đón Lê Y lên ngôi, tức Lê Chiêu Tông.

Bấy giờ, An Hoà hầu Nguyễn Hoằng Dụ đóng quân ở Bồ Đề, nghe tin Trịnh Duy Sản làm việc thí nghịch, liền nổi giận đem quân vượt sông, đốt phá phố xá ở kinh thành, bọn Trần Cảo ùa vào thì thành thất thủ, Thái sư Lê Quảng Độ ra hàng. Trịnh Duy Sản cùng triều đình đưa Chiêu Tông về Tây Kinh. Khi cửa thành bỏ hoang, dân chúng vào thành tranh nhau lấy vàng bạc, châu báu, bạch đàn, xạ hương, lụa là tơ gai đầy trong dân gian; sách vở, hồ tiêu, hương liệucác thứ vứt bỏ trên đường phố cao đến 2 tấc, không thể kể xiết. Người mạnh khoẻ tranh cướp vàng bạc, có người lấy được đến 400 lạng, người yếu cũng được đến hơn 200 lạng. Cung khuyết, kho tàng do vậy mà hết sạch.

Chiếm được kinh thành, Trần Cảo xưng làm Thiên Ứng Đế (天應帝), ra cung điện bàn việc triều đình, dùng Lê Quảng Độ coi việc. Lúc này Thiết Sơn bá Trần Chân, con nuôi của Nguyên quận công Trịnh Duy Sản, tập hợp quân sĩ hơn 6000 người ở chợ Hoàng Hoa (chợ Ngọc Hà ngày nay). Cảo xua Phan Ất đi trấn áp, 2 bên đánh nhau quyết liệt, Trần Chân do không có tiếp viện bèn lui về cố thủ. Bấy giờ Chiêu Tông từ Tây Kinh, hiệu triệu quân 3 phủ[5], sai các Nguyên quận công Trịnh Duy Sản, An Hòa hầu Nguyễn Hoằng Dụ, Bình Phú hầu Nguyễn Văn Lự (em của Nguyễn Văn Lang), Vĩnh Hưng hầu Trịnh Tuy đem quân thuỷ bộ cùng tiến thẳng đến Đông Kinh. Đồng thời gửi hịch cho các phủ huyện.

Ngày 23 tháng 3 năm 1516, tại Đông Kinh xảy ra trận chiến ác liệt giữa các thế lực phò Chiêu Tông và Trần Cảo. Cảo liên tục dùng súng, hỏa khí bắn ra để chặn quân triều đình, Nguyên quận công Trịnh Duy Sản, An Tín bá Trịnh Hy, Vĩnh Hưng hầu Trịnh Tuy ra sức chống lại, hết sức dũng mãnh, khiến Cảo phải gắng đóng cửa thành cố thủ. Đến khi thế trận nguy khốn, Cảo mở cửa thành chạy qua sông Đuống, chạy lên Lạng Nguyên.

Ngày 27 tháng 3, Chiêu Tông chính thức đặt niên hiệu là Quang Thiệu (光紹). Bấy giờ Trịnh Duy Đại giữ Quang Trị ở Tây Kinh, nghe đến Chiêu Tông đã chiếm được Đông Kinh, bèn giết Quang Trị và những người em để chạy về Chiêu Tông. Tặc thần Lê Quảng Độ do đầu hàng Trần Cảo bị giết, cùng năm Nguyên quận công Trịnh Duy Sản do đánh tàn dư của Trần Cảo bị tử trận.